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이 자료에 대하여
이것은 원논문의 전문 번역이 아니라 공개된 저자 최종고와 서지정보에 근거한 상세소개이다. 연구 대상인 타베르난탈로그(tabernanthalog, TBG)는 이보가인의 구조와 약리로부터 착상을 얻어 설계된 유사체이며, 이보가인 자체가 아니다. TBG에 대해 얻은 소견은, 그대로 이보가인의 유효성·안전성의 증거로서 취급할 수 없다.
본 연구는 복잡한 천연물의 전체 구조를 유지하는 것이 아니라 신경돌기·수상돌기 성장에 관련된 요소를 추출하는 기능 지향형 합성으로부터 후보를 설계하였다. 목적은 이보가인과 관련된 환각양작용, hERG 저해, 심박이상, 합성·제제화의 어려움을 줄이면서 신경가소성과 동물 행동상의 작용을 남길 수 있는지 전임상에서 묻는 것이었다. "비 환각성" "더 안전"이라는 표현은 모두 여기에서 사용 된 세포, 얼룩말, 설치류 시험의 범위 내에서 해석되어야한다.
연구 설계
연구는 화합물 디자인, 세포 약리학, 초기 안전성, 신경 가소성, 동물 행동을 건너. 래트 배아 유래 피질 뉴런에서 수지상 돌기 형성과 척추 밀도를 측정하고, HEK293 세포에서 hERG 채널 저해, 인간 및 마우스의 세로토닌 수용체 등에서 기능 활성을 조사했다. 제브라피쉬 유생에서는 심박·부정맥 유사 지표, 자극에 대한 행동 프로파일, 발달 독성, 신경 활동을 평가했다.
마우스에서는 머리부진전반응(HTR)을 환각작용의 행동대리지표로 사용하여 조건부장소 기호, 2광자이미지에 의한 대뇌피질스파인동태, 강제수영시험, 간헐적 20% 에탄올 2병 선택을 실시했다. 래트에서는 헤로인 자가투여, 소거, 단서유발성 재발모델을 이용하여 자당자가 투여를 비약물 보상의 비교로 했다. 치료는 무작위화되었고 분석자는 치료 조건으로 맹검되고 동물 실험에서 검출력 분석이 수행되었다고 Methods에 설명되어 있습니다.
내용
화합물·수용체·안전성 지표
구조 활성 검토로부터, 이보가인의 일부를 단순화한 TBG가 단 공정에서 합성 가능한 후보로서 선택되었다. TBG는 5-HT2A 수용체의 작용제로서 기능하였고, 5-HT2B 수용체에서는 길항작용을 보였다. 81 표적의 스크리닝은 5-HT2 수용체 군에 대한 비교적 높은 선택성을 나타냈다. 이들은 표적 약리의 관찰 결과이며 임상 효과의 증거가 아닙니다.
마우스 HTR에서는 양성 대조군의 5-MeO-DMT가 강한 반응을 보였지만, TBG에서는 반응이 검출되지 않았다. hERG 억제는 이보가인보다 약 100배 더 약하였고, 원 논문에 제시된 이보가인의 IC50은 1 μM이었다. Zebrafish에서는 이보 가인에서 발견 된 심박 하락, 부정맥 유사 소견, 발달 이상 사망이 TBG에서 명확하게 재현되지 않았으며, 100 μM TBG 군은 이보 가인 군보다 비 생존 개체가 적었다. 66 μM에서 5일 후의 생존/비생존비는 용매 대조군과 통계적으로 구별되지 않았다.
가소성과 행동
배양 쥐 피질 뉴런에서는 TBG가 수지상 돌기의 복잡성과 성숙 배양의 척추 밀도를 증가시켰고, 수지상 돌기 성장은 5-HT2A 길항제 케탄세린으로 차단되었다. 생체 마우스 피질의 이광자 이미지에서 투여 24 시간 후에 척추 형성이 증가하고 소실률은 변하지 않았다. 이것은 구조 변화의 관찰이며, 특정 행동 개선이 그 변화가 야기되었다는 인과까지는 나타내지 않았다.
결과
7일간의 예측 불가능 경도 스트레스 후 마우스 강제 수영 시험에서는 50 mg/kg의 TBG가 증가한 부동시간을 저하시키지만, 10 mg/kg에서는 동일한 결과를 얻을 수 없었다. 스트레스 절차가 없는 비교에서도, TBG와 케타민은 투여 24시간 후 부동시간을 감소시켰지만, TBG의 효과는 케타민보다 지속성이 낮게 보였다. 케탄세린 전처리는 TBG의 행동 변화를 차단하였고, 24시간 후의 자발운동에는 명확한 감소가 없었다. 이것은 "항우울" 행동 지표이며 사람의 우울증 치료 성적이 아닙니다.
7주간의 간헐적 에탄올 접근을 경험한 마우스에서는 투여 전 섭취량이 11.44±0.76g/kg/24시간, 처음 4시간에 3.89±0.33g/kg이었다. 음주 세션 3시간 전의 TBG 투여 후, 처음 4시간의 에탄올 섭취 및 선호도가 감소하였고, 감소는 적어도 48시간 동안 관찰되었다. 물 섭취는 저하되지 않았고, 다른 5% 자당 2병 선택에서는 자당 선호와 총 액체량이 저하되지 않았다.
쥐의 헤로인 과제에서 40 mg / kg TBG를자가 투여 기간, 초기 소거일 또는 단서 유발 재발 직전에 투여했다. 급성 투여는 헤로인 탐색을 감소시키지만, 동일한 시기에 자당 자가 투여도 강하게 감소하였기 때문에, 급성 효과는 오퍼런트 반응의 비특이적 중단을 포함할 수 있다. 이에 반해 재발시험 12~14일 전에 한 번 TBG를 받은 군에서는 헤로인 단서에 대한 반응이 저하되고 자당 단서에 대한 반응은 저하되지 않았다. 저자들은 장기적인 약물 탐색 저하의 가능성을 논했지만, 최적 용량·시간 경과와 기전은 향후의 과제로 했다.
한계
모든 세포, 어류, 설치류에서의 전임상 결과에서 사람에게 투여, 안전성, 주관체험, 진단별 효능은 조사하지 않았다. HTR은 환각 작용의 대리 지표일 뿐, Methods에서는 각 치료당 암컷 마우스 2마리라는 소규모 평가였다. HTR이 없는 것은 사람이 지각·인지 변화가 일어나지 않는다는 것을 보증하지 않는다. hERG, 제브라피쉬 심박, 81 표적 패널도 중요한 초기 스크리닝이지만 대사산물, 반복 노출, 장기 독성, 약물 상호작용을 망라하지 않는다.
강제 수영 시험의 부동 시간은 제한적인 구성 개념이며 사람의 우울증 증상 자체는 아닙니다. 에탄올 2병 선택이나 헤로인 단서 시험도 사회 환경을 포함한 사람의 물질 사용 장애와는 다르다. 특히 헤로인 과제의 급성기에는 자당 반응도 억제되어 선택적인 약물 효과라는 간단한 설명을 약화시킨다. 신경 가소성과 지속적인 행동의 인과 관계는 직접 조작으로 결정되지 않았다.
또한 책임 저자는 TBG 관련 기술을 라이센스한 Delix Therapeutics의 사장 겸 최고 과학 책임자이며, 회사가 대규모 수용체 스크리닝을 자금 제공한 것이 개시되어 있다. 이것은 결과를 무효화하는 것은 아니지만, 독립 재현과 후속 안전성 평가의 필요성을 높이는 정보이다.
안전성
본 연구가 제시한 것은 선택된 시험계에서 TBG가 이보가인보다 약한 hERG 억제와 적은 제브라피쉬 이상을 나타내고 마우스 HTR을 발생하지 않았다는 상대적·초기적인 안전성 소견이다. "비독성" "비환각성"을 사람에게까지 일반화해서는 안 된다. 고용량의 장소 조건부에서는 1 mg/kg에서 선호 변화가 없었지만, 10 및 50 mg/kg에서 경미한 장소 혐오가 관찰되었고, 용량에 따라 행동 영향이 달라지는 것을 나타내고 있다.
TBG는 연구를위한 또 다른 화합물이며 이보 가인의 대안으로자가 사용될 수 있음을 나타내는 자료가 아닙니다. 사람의 약동학, 심전도, 혈압, 정신 증상, 간신 기능, 반복 투여, 병용 약물과의 상호 작용은 본 연구에서 판단 할 수 없다. 전임상에서의 "더 안전"은 임상 안전 보증이나 치료 권장 사항이 아닙니다.
원전과 권리
원전은 PubMed Central의 저자 최종 논문、PubMed 서지、DOI와 원본 페이지 에서 확인할 수 있다. 게재지는 Nature, 2021년, 589권, 474-479쪽이다(온라인 공개는 2020년 12월).
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