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이 자료에 대하여
이것은 Knuijver 등에 의한 안전성 연구의 상세 소개이며, 전문 번역이 아니다. 대상은 표준 지원으로는 금욕에 이르지 않고 오피오이드 유지 요법을 받으면서 이탈과 금욕을 희망하고 있던 14명이다. 연구의 주 목적은 치료 효과의 증명이 아니라, 단회 이보가인 투여 후의 심장, 소뇌 기능, 정신 행동면의 안전성을 체계적으로 관찰하는 것이었다.
논문은 이보가인이 QTc 연장에 선행하는 torsades de pointes와 사망과 관련되어 왔으며, 인간에서의 운동 실조의 계통적 관찰이 부족한 것을 배경으로 한다. 개선 가능성에 대해서도 이탈, 갈망, 금욕의 보고를 소개하지만, 저자들은 기존의 유효성 증거가 한정적이라고 자리매김했다.
연구 설계
네덜란드의 대학 의료 센터 정신과에서 실시한 기술적 오픈 라벨 관찰 연구에서 윤리 심사 승인과 서면 동의를 얻어 EudraCT 2014-000354-11에 등록되었다. 데이터 안전성 감시위원회를 놓고 torsades de pointes, 사망, 예기치 않은 심각한 부작용을 중단 기준으로했다.
참가자는 14명(남성 12명, 여성 2명), 연령 중앙값 48세(사분위 범위 44~51세). 12명이 메사돈, 2명이 부프레노르핀의 유지요법을 받고 있었다. 심리사회적으로 안정하고 금욕 희망이 있는 집단을 선택해 알려진 심질환, 기준을 넘는 QTc, 전해질 이상, 무거운 간·신장애, 정신병 증상, 무거운 우울증, 자살 경향 등을 제외했다.
유지요법제에 의한 QT 영향을 줄이고 조건을 갖추기 위해 입원 후 8일간은 경구 모르핀 황산염으로 전환하고 최종 모르핀 투여 4시간 후에 이보가인 염산염 10 mg/kg을 경구 투여했다. 구역질 예방으로서 메토클로프라미드 20 mg을 투여하였다. 심전도는 처음 12시간은 30분마다, 그 후에도 QTc에 따라 24시간 이상 측정하고, QTc가 500ms를 넘었을 경우의 마그네슘 투여와 순환기 감시 절차를 준비했다.
평가에는 Fridericia 보정 QTc, 심박, 혈압, 소뇌성 운동 실조의 SARA, 섬망 관찰의 DOS, 오피오이드 이탈의 COWS를 이용하였다. SARA와 COWS는 2, 6, 10, 24시간, DOS는 처음 12시간에 매시간 평가했다.
내용
기준선의 QTc 중앙값은 411 ms, 심박 중앙값 70/분, 수축기 혈압 평균 129 mmHg, 이완기 평균 78 mmHg였다. 모두 다물질 사용력이 있었지만, 의존 중증도 지표에서는 약물 영역 이외의 문제는 일반적으로 낮고, 연구가 비교적 안정한 선택 집단에서 행해진 것을 알 수 있다.
원래의 주요 관찰은 투여 후 QTc, 서맥, 혈압 강하, 운동 실조이다. 이탈과 주관적 체험도 기록했지만, 24시간의 단기 관찰이며, 유효성을 주요 목적으로 한 비교 시험은 아니다. 저자들은 이보가인과 노르이보가인에 의한 hERG 칼륨 채널 저해, CYP2D6 대사의 개인차, 노르이보가인의 긴 반감기가 QTc 변화의 크기와 지속적인 개인차에 관여할 수 있다고 고찰했다. 이들은 임상 소견과 기존 연구를 연결한 기전 해석으로, 연구 내에서 유전형이나 혈중 농도를 직접 검증한 결과가 아니다.
결과
PubMed 초록에서 Fridericia 보정에 의한 최대 QTc 연장은 평균 95ms, 범위 29-146ms로 보고되었다. 14명 중 7명(50%)이 관찰 중에 QTc 500ms를 넘었고, 6명에서는 투여 24시간 후에도 450ms 초과가 계속되었다. torsades de pointes는 관찰되지 않았다. 8명이 규정에 따라 마그네슘 투여를 받았다.
모두에게 임상적인 소뇌성 운동 실조가 일어났고, 피크는 주로 2-6시간이었다. 보행이나 입위에 강하게 나타나 화장실 이동에 간호사의 지지를 요했다. 24시간 후에 소견이 남은 5명도 24시간 후에는 사라졌다. 14명 중 7명에게 심박 60/분 미만의 서맥이 있고, 심박의 최대 저하 중앙값은 9/분. 수축기 90 mmHg 미만의 저혈압은 없었고, 혈압의 최대 저하 중앙값은 22 mmHg였다. 구토는 두 사람에게 보였고 발작은 없었다.
DOS는 10명으로 시종 0, 4명으로 1~2점에 머물렀고, 섬망의 역치 3을 넘지 않았다. 참가자는 약 3~7시간, 각성꿈이나 기억의 재체험을 보고하고 공간 견당식이 불충분한 예 등이 관찰되었다. COWS에서 측정한 이탈은 많은 시점에서 낮았지만, 3명은 주관적으로 실패로 느껴 24시간 이내에 모르핀으로 돌아왔다. 11명이 24시간 이내에는 모르핀을 재개하지 않았다는 소견은 장기 금욕이나 재발 예방을 나타내지 않는다.
또한, 수치의 제시에는 원저내의 차이가 있다. 초록은 최대 QTc 연장을 평균 95ms(29~146ms)로 하는 한편, 본문의 그림 설명은 평균 102ms, 표준편차 36ms, 범위 40~168ms로 기재한다. 여기에서는 초록의 주요 결과를 본문에 채용하고, 7/14가 500ms 초과, 6/14가 24시간 후에도 450ms 초과라는 일치하는 카테고리 결과를 중시했다.
한계
참가자는 심리사회적으로 안정해 심장질환이나 무거운 간·신장애 등을 제외한 14명뿐이다. 만성적인 오피오이드 사용자 전체보다 안전 측으로 선별되었을 가능성이 있어, 보다 다양하고 의학적으로 복잡한 집단으로 일반화할 수 없다. 표본이 작기 때문에 torsades de pointes, 발작, 무거운 정신 증상 등 희귀한 부작용을 검출할 힘이 없다. 심전도도 연속 기록이 아니며 짧은 부정맥을 놓칠 수 있습니다.
대조군이 없기 때문에, 메토클로프라미드, 오피오이드 이탈, 잔존 메사돈의 교락을 완전히 배제할 수 없다. 투여량 10 mg/kg은 기보의 하한에 가까운 것으로, 보다 고용량의 안전성은 평가하고 있지 않다. 관찰은 주로 24~48시간으로, 장기의 신경학적 결과, 금욕, 재사용, 생활 기능은 측정하고 있지 않다.
따라서 본 연구는 효과적인 해독법, 장기 치료, 최적 용량, 마그네슘에 의한 위험 회피, 일반 집단에서의 안전성을 확립하지 않았다. torsades de pointes가 0건이었다는 것은 위험이 없다는 것을 의미하지 않는다.
안전성
저자들이 가장 중시한 소견은 비교적 낮은 단일 용량으로도 발생한 임상적으로 의미 있는 가역적 QTc 연장이다. 500ms 초과는 약물 과량시 심혈관 유해 결과 위험과 관련된 임계치이며, 서맥은 torsades de pointes의 위험을 더욱 높일 수 있습니다. 24시간 후에도 연장이 남는 예가 있었다는 것은 긴 반감기를 가진 노르이보가인의 관여 가능성과 함께 논의되었다.
운동 실조는 전원에게 일어나 일과성에서도 전도나 이동 불능으로 이어질 정도였다. 정신행동면에서는 연구중에 망망 임계치를 넘지 않았지만, 각성꿈, 선명한 기억, 시각체험, 전망식의 변화가 관찰되었다. 선별, 입원, 빈회 심전도, 응급 대응 준비가 있는 환경에서 얻은 결과이며, 비의료 환경에서의 안전성을 지지하지 않는다.
이 상세한 소개는 투여 또는 이탈 절차가 아니다. 심각한 심장 위험을 포함한 관찰 결과를 토대로 자기 투여 또는 무감시하 사용의 안전성을 나타내는 자료로서 읽을 수 없다.
원전과 권리
원전: Knuijver T, et al. Safety of ibogaine administration in detoxification of opioid-dependent individuals: a descriptive open-label observational study. Addiction. 2022;117(1):118–128. DOI: 10.1111/add.15448。PMID 33620733、PMCID PMC9292417。
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